L’osteosarcoma e’ il piu’ frequente tumore maligno delle ossa che colpisce prevalentemente pazienti in età pediatrica e giovani adulti. L’attuale trattamento dell’osteosarcoma e’ basato su regimi di polichemioterapia ai quali pero’ parte dei pazienti risponde in modo parziale o incompleto.
Dagli studi compiuti negli ultimi 20 anni e’ emerso come la determinazione dei livelli di una proteina chiamata ABCB1 (sinonimi: MDR1, P-Glycoprotein, GP170), eseguibile al momento della diagnosi, possa costituire la base per l’identificazione di pazienti con osteosarcoma potenzialmente scarsamente responsivi (farmacoresistenti) al trattamento chemioterapico e, quindi, eleggibili per trattamenti intensificati o alternativi.
Questa evidenza è stata tenuta in considerazione per la pianificazione di un protocollo di trattamento dell’osteosarcoma, coordinato dall’Istituto Ortopedico Rizzoli e che coinvolge tutti i Centri Italiani impegnati nella cura di questo tumore ed afferenti all’Italian Sarcoma Group (ISG). La particolarità innovativa di questo protocollo (denominato ISG/OS-2 e partito nel Luglio 2011) consiste nel fatto che i pazienti vengono stratificati in diversi gruppi in base alla valutazione al momento della diagnosi dei livelli di espressione di ABCB1 e della necrosi tumorale indotta dal trattamento chemioterapico pre-operatorio. I pazienti ricevono quindi trattamenti differenziati in base alle specifiche caratteristiche del tumore da cui sono affetti. Lo scopo di questo approccio è quello di ottimizzare al massimo gli effetti terapeutici del trattamento, intensificandolo solamente nei pazienti che, in base alle analisi sopra esposte, risultano avere un maggior rischio di scarsa responsività ai trattamenti convenzionali.
Oltre a questo, bisogna tenere in considerazione che i farmaci chemioterapici non agiscono selettivamente sulle cellule tumorali, ma anche sulle cellule dei tessuti normali, determinando effetti tossici collaterali che si manifestano durante e/o nei giorni immediatamente successivi alla loro somministrazione (tossicità precoce) o a distanza di mesi o anni (tossicità tardiva).
Partendo da queste basi, questo progetto, incentrato sull’osteosarcoma, ha due obiettivi principali:
1) l’identificazione di basi genetiche e molecolari responsabili della variabilità della risposta ai farmaci chemioterapici;
2) lo studio di strategie terapeutiche innovative volte a superare i meccanismi di farmacoresistenza naturale o acquisita per migliorare le probabilità di cura dei pazienti scarsamente responsivi ai trattamenti convenzionali.
In particolare, il presente progetto si propone di approfondire lo studio dei meccanismi legati alla diversa risposta ai farmaci dei pazienti con osteosarcoma, analizzando alcune caratteristiche genetiche (soprattutto polimorfismi genici) che possano avere importanti ripercussioni sulla sensibilità al trattamento farmacologico e sulla suscettibilità a contrarre effetti di tossicità collaterale.
Scopo principale di questa fase del progetto è quella di poter fornire agli oncologi clinici informazioni riguardanti non solo la probabilità di ogni singolo paziente di avere una buona risposta al trattamento chemioterapico ma anche sulla predisposizione dello stesso paziente a sviluppare eventi di tossicità d’organo o di tessuto indotti dalla chemioterapia, permettendo quindi azioni preventive volte a ridurre al massimo questo rischio oppure, ove possibile, eliminarlo completamente.
Parallelamente, questo progetto si propone anche di studiare su adeguati modelli sperimentali nuovi approcci terapeutici basati sull’impiego di nuovi farmaci in grado di superare o aggirare i meccanismi di farmacoresistenza rilevati nelle cellule osteosarcomatose e di valutare combinazioni farmacologiche che risultano piu’ attive nelle cellule tumorali che non su quelle dei tessuti normali. Fine ultimo di questa attività è l’identificazione di nuove strategie di trattamento dotate di maggiore efficacia terapeutica e minor rischio di effetti collaterali indesiderati.
Obiettivo globale di queste attività di ricerca e’ quindi quello di indicare e validare marcatori genetici utilizzabili per identificare precocemente i pazienti con osteosarcoma con ridotte probabilità di risposta al trattamento chemioterapico convenzionale e/o maggiore suscettibilità agli effetti di tossicità collaterale, oltre che ad indicare nuovi possibili strategie terapeutiche.
Attraverso il raggiungimento degli obiettivi di questo progetto si potranno in definitiva adattare sempre di più gli schemi di trattamento alle caratteristiche individuali di ogni singolo paziente al fine di ottenere il miglior risultato terapeutico possibile con il minor rischio di sviluppo di eventi avversi.
Dott.Massimo Serra
15 Gennaio 2019
