L’ interesse dell’ Istituto Ortopedico Rizzoli per i tumori muscolo scheletrici risale alla sua fondazione. Negli archivi dell’ Istituto è contenuta una cartella clinica di osteosarcoma datata 1900. Nel 1955 il Prof. Italo Federico Goidanich fondò il Centro Scientifico Tumori dell’Apparato Locomotore.
Fin da allora lo scopo del centro era quello della diagnosi, della terapia e delle ricerche riguardanti i tumori muscolo-scheletrici.
Si deve a tale Centro se oggi l’archivio oncologico contiene più di 30.000 casi, con il primo datato 28 settembre 1900, con tutti gli originali delle radiografie, delle cartelle, i blocchetti istologici ed i relativi vetrini.
Tale archivio, totalmente computerizzato, è unico al mondo.
La gestione del centro è proseguito sotto la direzione del Prof. Mario Campanacci, fin dai primi anni ’60, che ne ha potenziato l’attività portandolo fino a quello che oggi è stato riconosciuto come il Dipartimento di Oncologia Muscolo-Scheletrica degli I.I.O.O.R.
È merito del Prof. Campanacci avere compreso, fin da allora, come una attività di élite nel campo ortopedico-oncologico non potesse prescindere dall’avere a disposizione tutte quelle competenze specialistiche di tipo diagnostico, chirurgico, oncologico e di ricerca che sono di fatto presenti o, si spera, lo saranno entro breve tempo all’interno dell’Istituto.
Il riconoscimento della validità del trattamento oncologico-ortopedico effettuato all’Istituto Ortopedico Rizzoli è dimostrato dalla richiesta dell’utenza, con pazienti provenienti da tutta Italia ed anche dall’estero, dalla considerazione in cui sono tenuti i nostri ricercatori nell’ambito della comunità scientifica nazionale, ma ancora di più da quella internazionale, dalla produttività scientifica che è tra le più elevate all’interno dell’Istituto sia in assoluto che come produzione per ricercatore.
A titolo di esempio si ricorda come fin dal Primo Progetto Finalizzato del C.N.R sull’oncologia (1977) continuativamente fino all’ultimo conclusosi nel 1997, l’Istituto Rizzoli abbia coordinato tutti i progetti riguardanti la terapia dei maggiori sarcomi ossei (osteosarcoma e sarcoma di Ewing), dei sarcomi delle parti molli, e di numerosi protocolli di epidemiologia e di ricerca nell’ambito dell’oncologia muscolo-scheletrica nazionale.
Per capire le problematiche relative al trattamento dei tumori primitivi dello scheletro bisogna brevemente ricordarne l’evoluzione negli anni.
Fino ai primi anni ’70, l’unico trattamento possibile era l’amputazione dell’arto colpito. Il trattamento era quindi molto “semplice”, preceduto da una normale radiografia, e la degenza di pochi giorni. Purtroppo la sopravvivenza a 2 anni era di circa il 15% nell’osteosarcoma e meno del 5% nel sarcoma di Ewing. Quell’amputazione, eseguita in più del 90% dei casi era quello che oggi potremmo definire un intervento “palliativo” visto il decorso quasi costantemente letale della malattia.
Nel corso degli anni ’70 si iniziò ad associare alla chirurgia la chemioterapia post-operatoria, generalmente con un solo farmaco. L’Istituto Rizzoli è stato uno dei primi centri al mondo ad iniziare questo trattamento nel 1972.
Questi primi trattamenti chemioterapici erano molto semplici, con pochi farmaci ed a dosi non elevate ed, infatti, erano effettuati nelle normali divisioni di ortopedia, senza la necessità di reparti specializzati.
Grazie però a questa prima forma di chemioterapia, la sopravvivenza passò a circa il 40%, con la necessità di visite di controllo ravvicinate anche se limitate a sole radiografie standard, l’unica tecnica disponibile.
La grande svolta nel trattamento delle neoplasie primitive dell’osso è avvenuto nei primi anni ’80 con l’introduzione della chemioterapia preoperatoria, di nuove tecnologie diagnostiche (TAC) e nuove possibilità chirurgiche ricostruttive.
Anche in questo caso l’Istituto è stato uno dei primi al mondo ad utilizzare la chemioterapia preoperatoria, nel 1982.
La complessità del trattamento chemioterapico, anche con utilizzo della via endo-arteriosa, nonché le dosi oramai elevatissime utilizzate resero impossibile effettuare tali trattamenti nelle normali divisioni ortopediche. Ed infatti l’Istituto si dotò della Sezione di Chemioterapia, primo esempio al mondo, ed ancora oggi unico, di una struttura chemioterapica inserita in un contesto monospecialistico ortopedico.
Grazie alla chemioterapia preoperatoria, il tumore veniva immediatamente bloccato nella sua crescita e delimitato rispetto alle strutture circostanti, rendendo possibile la riduzione delle amputazioni.
L’introduzione nello stesso periodo di nuove tecniche d’indagine quali la Tomografia Computerizzata e poi la Risonanza Magnetica hanno reso possibile una pressoché perfetta definizione dell’estensione della neoplasia al momento della diagnosi, con la possibilità di pianificare interventi chirurgici conservativi senza incorrere in “sorprese” dovute a una inaccurata definizione dell’estensione della neoplasia.
È evidente come sia cambiata dai tempi di una semplice radiografia ad oggi lo studio preoperatorio di questi pazienti.
Il terzo momento di fondamentale innovazione è stato rappresentato dallo studio delle possibilità ricostruttive dopo asportazione di grandi segmenti ossei per neoplasia.
Anche in questo campo è universalmente riconosciuto il contributo fornito dai medici della Divisione di Ortopedia Oncologica nel disegno di protesi specifiche e di tecniche altamente innovative quali l’uso di innesti omoplastici (l’Istituto ospita la prima banca dell’osso nazionale), protesi associate ad innesti, trapianti ossei vascolarizzati.
Questa “rivoluzione” nel trattamento delle neoplasie primitive ossee, che ha visto l’Istituto Rizzoli in primissimo piano, ha portato ad un miglioramento della prognosi che ora significa guarigione in più del 70% degli osteosarcomi ed in più del 60% dei sarcomi di Ewing. Ancora più impressionante è il dato della riduzione delle amputazioni, che ora all’Istituto Rizzoli vengono eseguite in meno del 10% dei casi.
È evidente quali modifiche vi siano state in 20 anni, ma è anche evidente come il tutto si sia inevitabilmente complicato.
La stadiazione del tumore è lunga, indaginosa e costosa, l’intervento chirurgico richiede molteplici competenze superspecialistiche che oltre all’ortopedico necessita sempre più spesso di competenze di chirurgia generale (per interventi sulla gabbia toracica, le vertebre, il bacino, il sacro), di microchirurgia per gli interventi di trapianto, di chirurgia plastica per le ricostruzioni cutanee.
I costi sono altissimi anche in quanto il chirurgo deve avere a disposizione tutte le possibilità ricostruttive al momento dell’intervento stesso.
Non vanno dimenticati i grossi interventi sul bacino, sul sacro e sulle vertebre. Questi interventi, che possono durare più di 24 ore, sono anch’essi routinariamente eseguiti in Istituto e sono l’unica possibilità di sopravvivenza per molti pazienti. In tutto il mondo i centri che possono effettuare tali interventi non sono più di 3-4.
In quest’ambito deve essere segnalata l’altissima specializzazione ed esperienza dei colleghi anestesisti e rianimatori che rendono possibili tali interventi
Per completare il quadro va infine segnalato che se 20 anni fa, dopo una amputazione, il caso poteva considerarsi “chiuso” per il chirurgo ortopedico, questi nuovi trattamenti conservativi necessitano nel tempo di ulteriore trattamento per la correzione di eventuali difetti o la comparsa di complicazioni meccaniche. Pertanto, anche alla fine di tutti i trattamenti, il paziente necessita di continue, approfondite e costose indagini (TC, RM, ecc.) per almeno 10 anni, secondo precisi protocolli messi a punto dall’ équipe multidisciplinare.
Anche nel campo diagnostico isto-patologico la situazione è radicalmente mutata.
In epoca prechemioterapica un singolo prelievo con un singolo vetrino permetteva la diagnosi e nessuna altra indagine era richiesta all’anatomo-patologo.
Oggi, con l’aumento delle conoscenze è sempre più necessario “tipizzare” il tumore e sottoclassificarlo per mezzo di colorazioni istochimiche ed immunoistochimiche che richiedono altissima competenza.
Se a ciò si aggiunge la estrema rarità di queste neoplasie, solo patologi che hanno la possibilità di vedere numerosissimi casi possono fornire diagnosi attendibili che sono la prima indicazione all’eventuale successivo trattamento chemioterapico preoperatorio.
Inoltre, con l’introduzione della chemioterapia preoperatoria e con l’altissima percentuale di interventi chirurgici conservativi, altre importantissime indagini vengono oggi richieste al patologo, con decisive implicazioni sul successivo trattamento del paziente: va esattamente valutata la percentuale di necrosi indotta dalla chemioterapia preoperatoria su almeno 2 intere sezioni del tumore (una longitudinale ed una trasversale), cosa che richiede l’allestimento di decine e decine di preparati istologici; su questo dato viene oggi deciso il tipo di chemioterapia da attuare nel trattamento postoperatorio. Ulteriore compito del patologo è confermare istologicamente i margini della resezione chirurgica, con altri numerosi prelievi sul pezzo asportato, al fine di valutare il rischio di recidiva locale, dato sul quale dovranno essere decise ulteriori terapie quali ad esempio la radioterapia post-operatoria.
È evidente quale salto di qualità sia stato richiesto all’anatomo-patologo nel corso di questi anni. Anche dal punto di vista strettamente numerico, le diagnosi oncologiche sono passate da 1064 nel 1994 a 1453 nel 1998 (+ 36%).
È in questa ottica che l’Istituto si è dotato di un Servizio di Anatomia Patologica indipendente, staccando questa attività diagnostica da quella del Laboratorio di Ricerca, che se ne era occupato inizialmente.
La ricerca oncologica ha svolto e sta svolgendo un ruolo fondamentale presso l’Istituto Rizzoli, in quanto la vastità della casistica offre possibilità uniche per confrontare i dati sperimentali del laboratorio con i risultati clinici. Questo significa che l’attività del Laboratorio di Ricerca Oncologica è totalmente dedicata alla definizione di quei parametri diagnostici e terapeutici che possono avere una ricaduta immediata nella clinica.
In questa ottica si sta particolarmente studiando il fenomeno della farmacoresistenza nei singoli pazienti, con l’obiettivo di individualizzare la chemioterapia secondo le caratteristiche proprie di ciascun caso, utilizzando solo i farmaci efficaci ed alle dosi necessarie od utilizzando fattori che possano superare i meccanismi di resistenza intrinseci alle cellule tumorali. Nell’osteosarcoma, questi studi hanno identificato nella sovraespressione di una proteina di membrana, la P-glicoproteina, un importante parametro prognostico sulla cui base si può diversificare il trattamento.
Un altro importante esempio di ricerca applicata viene dallo studio dei circuiti autocrini nei sarcomi muscolo-scheletrici. Le cellule tumorali producono fattori di crescita che legandosi al loro rispettivo recettore sono in grado di autosostenere la propria crescita incontrollata, rendendosi meno dipendenti dall’ambiente esterno. Questo meccanismo è stato oramai chiaramente dimostrato, ad esempio, nel sarcoma di Ewing e si sta mettendo a punto un sistema di inibizione che può costituire una nuova e promettente strategia terapeutica a minore tossicità, da affiancare alle terapie tradizionali.
Gli studi di biologia cellulare sono rivolti particolarmente allo studio del ciclo cellulare nei suoi aspetti riguardanti la perdita della regolazione e la progressione della cellula neoplastica. I dati biologici vengono correlati a quelli istopatologici, clinici ed all’esito della malattia. Nell’ambito della ricerca molecolare, grazie ad attrezzature e tecniche molto sofisticate quali la “Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)”, la “Comparative Genomic Hybridization” (CGH), e la possibilità di “sequenziare” anche interi geni, si stanno sempre più tipizzando alterazioni cromosomiche specifiche presenti nei diversi sarcomi muscolo-scheletrici, la cui definizione può essere utilizzata per una diagnosi univoca e veloce delle diverse forme, oltre che per seguirne il decorso nel tempo. L’utilizzo di queste nuove metodiche, non solo su tessuto fresco, ma anche su campioni archiviati permette di valutare il significato prognostico delle aberrazioni riscontrate sulle nostre amplissime casistiche, omogenee anche per il per trattamento. È questo il punto di forza della nostra ricerca in quanto nessun altro laboratorio ha a disposizione tanti casi da permettere così valide correlazioni cliniche.
